何大一可能讀懂了漫畫，近1/4個世紀(jì)以來，他和其他的艾滋病科學(xué)家們在同艾滋病的博弈中，一次次被狡猾的艾滋病毒戲耍，擊敗。能拿來對付艾滋病毒的最強(qiáng)藥物也僅僅是湊合而已，要限制它的傳染，只有靠疫苗了；但問題是沒有一種疫苗策略能成功的阻止艾滋病毒感染新的宿主，而且這種局面在不遠(yuǎn)的未來也不見得有所改觀。“那副漫畫形容得恰如其分，”何大一說，“我覺得它很準(zhǔn)確的描述了我們能成功的機(jī)會，我們都感受到了挫折。”

　　從2007年的艾滋病大會算來，情況已經(jīng)改觀了很多，但要開發(fā)一種有效的艾滋病疫苗依然問題重重。2009年情況出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)，科學(xué)家們宣布他們開發(fā)出了一種新的疫苗，這種疫苗表現(xiàn)出一定的抗病毒感染效果，雖然這種效果只能算作一般；新疫苗能將艾滋病毒感染風(fēng)險由原來的70％-90％降低到31％，通常公共健康專家只將這個數(shù)字看作感染類疾病疫苗預(yù)防作用的最低門檻。更令人鼓舞的是，通過數(shù)個實(shí)驗(yàn)室一組研究者的通力合作，已經(jīng)鑒定出了兩種新的抗體，至少我們有克制病毒并阻止它感染健康細(xì)胞的法寶了。

　　這些進(jìn)展讓人備受鼓舞，大家還依稀記得2007年的時候，原本被寄以厚望能對付病毒的試驗(yàn)失敗，那種被打擊的痛苦記憶讓人永生難忘，大家都以為沒指望了，就像沒人能料到那場潰敗一樣。科學(xué)界也暗暗鼓勁，要從失敗的陰影中恢復(fù)過來，哈佛醫(yī)學(xué)院的艾滋病專家布魯斯·沃爾克說：“要獲得一種有效的艾滋病疫苗，能讓醫(yī)生們隨拿隨用，我們還任重道遠(yuǎn)。”

　　布魯斯的話的確有道理，但何大一獨(dú)自發(fā)明了一種更像傳統(tǒng)療法的艾滋病疫苗，依靠活化的病毒片段刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，現(xiàn)在看來，這種方法也許不是對抗艾滋病魔的最好手段。與其指望自身機(jī)體完成識別和殲滅病毒，還不如為機(jī)體裝配上一套現(xiàn)成的抗體武器，這樣就可以在身體內(nèi)部打贏一場艾滋病毒消滅戰(zhàn)，這是在免疫上是等同的，且更容易實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)準(zhǔn)備好的抗體免去了許多復(fù)雜的前期工作，它可以動員免疫系統(tǒng)立刻投入戰(zhàn)斗。

　　這是一個大膽的想法，在艾滋病領(lǐng)域還沒有人這樣干過，但何大一憑借自己在艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心（ADARC）二十年的研究經(jīng)驗(yàn)，搭上自己的名譽(yù)也要毅然決然的賭上一把，比爾與梅琳達(dá)蓋茨基金會也為此贊助了他700萬美元。何大一調(diào)動了自己實(shí)驗(yàn)室一半多的研究力量投入這項(xiàng)工作，目前的結(jié)果重新點(diǎn)燃了他戰(zhàn)斗的熱情，他又回到實(shí)驗(yàn)室監(jiān)督實(shí)驗(yàn)進(jìn)程。

　　每當(dāng)何大一談到這個新項(xiàng)目時，嘴角都不由自主的露出一絲微笑，實(shí)際上他肩上的壓力大到難以令他開顏。90年代，何大一革命性的率先使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的雞尾酒療法，降低了艾滋病人的死亡率，同時也確立了自己以及ADARC在艾滋病研究領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位（何大一因此獲得了1996年時代年度人物獎）。但最近幾年，ADARC卻遭受了一系列的挫折，論文被撤回，重要科學(xué)家離開，這些挑戰(zhàn)讓一些人對ADARC的前途感到擔(dān)憂：在這場對抗艾滋病的持久戰(zhàn)役中，ADARC和它的金牌帶頭人已經(jīng)接近新的重大突破了，還是依然在徘徊不前？

　　抗艾第一人

　　不管何大一這次成功與否，他在艾滋病領(lǐng)域長久以來建立起的權(quán)威形象不會受到動搖。早在二十世紀(jì)八十年代，作為一名加州大學(xué)的醫(yī)師，何大一開始為那些被推到急診室的病人做日志，這些病人都有一些奇怪的并發(fā)癥狀，如肺炎、癌癥等，更重要的是，他們都發(fā)生了嚴(yán)重的免疫功能缺陷，幾個月過后，他發(fā)現(xiàn)了一個規(guī)律：大多數(shù)這樣的病人都是男同性戀。隨著記錄的病例越來越多，何大一對這種疾病也越來越感興趣。兩年以后，何大一和全世界都認(rèn)識到這些人類首次接觸的病例就是后來讓人談之色變的惡魔：艾滋病。

　　當(dāng)艾滋病還在讓其他科學(xué)家一頭霧水的時候，何大一已經(jīng)一步一步在這個領(lǐng)域開始了前瞻性的研究，他很快明白，期待未知才是對付艾滋病最好的法寶，很快在他身邊聚集起了一批該領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)精英。當(dāng)時有一批致力于艾滋病研究的專業(yè)研究中心成立，成立于1991年的ADARC也是其中之一，何大一出任中心主管，不久他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)前瞻性的提出了對艾滋病毒“早期打擊，從重打擊”的藥物治療方案，這就是雞尾酒療法的核心概念，這種療法救活了成千上萬的艾滋病患者。他的實(shí)驗(yàn)室讓人們看到，在艾滋病毒感染新宿主的頭幾天或頭幾周內(nèi)，迅速使用雞尾酒療法會起到極其明顯的效果。他們突破性的發(fā)現(xiàn)讓人們認(rèn)識到，感染后坐等著幾年的潛伏期太消極了，艾滋病毒從第一天起就在活躍的攻擊免疫系統(tǒng)。之后不久，ADARC的科學(xué)家們又第一次向人們展示了艾滋病毒是如何通過一個次要的關(guān)鍵受體起作用的，病毒利用這個受體入侵細(xì)胞。
 
無效的疫苗

　　從新設(shè)計疫苗已被證明幾乎是不可能的，因此艾滋病科學(xué)家們開始在藥物療法上尋找突破。盡管所有的科學(xué)家都了解艾滋病毒，但他們還是會漏掉一個關(guān)鍵細(xì)節(jié)，時至今日，他們還是不知道到底是哪種細(xì)胞或免疫系統(tǒng)能保護(hù)機(jī)體免受艾滋病毒感染；通過結(jié)合病毒的抗體來消滅病毒能取得成功嗎？通過特別改造能識別病毒大部分表面蛋白的T細(xì)胞來殺滅艾滋病毒的方法可行嗎？更或者，正如很多專家懷疑的那樣，將以上因素結(jié)合起來就能成功擊潰艾滋病魔？

　　沒有人能回答這些問題，疫苗的開發(fā)也是步履蹣跚，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）疫苗研究中心主任加里·納貝爾說：“艾滋病毒是個活動靶子，因?yàn)樗�不僅通過突變不斷改變自己的遺傳結(jié)構(gòu)，而且病毒表面的蛋白質(zhì)會自己轉(zhuǎn)移，它們有靈活的空間構(gòu)象。綜上所述，因此免疫系統(tǒng)無法識得病毒的廬山真面目。”

　　這些徒勞的努力使這個領(lǐng)域的研究者隨時間慢慢流失，不光是在ADARC，到處都是這樣。何大一的研究團(tuán)隊(duì)正在嘗試開發(fā)自己的疫苗，但同樣希望渺茫。據(jù)本世紀(jì)初離開ADARC的科學(xué)家說，該中心已經(jīng)開始陷入科學(xué)低潮，缺少研究方向，完全不是當(dāng)初因雞尾酒療法而贏得科學(xué)桂冠時的樣子；也有些人認(rèn)為，年度人物評選惹來媒體的關(guān)注，何大一的管理風(fēng)格也也因此發(fā)生了改變，中心的競爭氛圍開始加劇，一些人在關(guān)鍵項(xiàng)目上明爭暗斗，研究轉(zhuǎn)入背地里，生怕同事竊取了他們的成果。幾個高水平的研究人員（此處不方便透露姓名）開始心灰意冷，離開了ADARC.

　　離開的研究員之一，一位現(xiàn)任某所重點(diǎn)大學(xué)免疫實(shí)驗(yàn)室的主任說：“在ADARC工作讓我獲益良多，那時對于我來說真是美好時光，這是我學(xué)術(shù)生涯中難得有的體驗(yàn)。頭幾年中心的研究結(jié)構(gòu)堪稱完美，學(xué)術(shù)氛圍也很濃，遺憾的是最終結(jié)局并不太美妙。”

　　何大一將實(shí)驗(yàn)室中令人不適的氛圍歸咎為職員間的個性沖突，這種氛圍使中心的研究質(zhì)量在下降。2002年，何大一認(rèn)為他發(fā)現(xiàn)了由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的X因子，這些免疫細(xì)胞幫助患者對抗惡化的艾滋病情，這一次他上了報紙頭條，但結(jié)果證明他的結(jié)論過于草率。何大一的實(shí)驗(yàn)結(jié)果受到其他細(xì)胞干擾，他被迫發(fā)表了一份“撤回聲明”，宣布撤回研究論文。“那真是一個令人尷尬的時刻，這是我們自找的，”何大一說，“我們的研究生涯大概到了一個低谷期。”

　　ADARC并不孤獨(dú)，其他艾滋病研究機(jī)構(gòu)在疫苗研制上的努力也有了進(jìn)展，但道路依然艱辛。默克研制的一種新疫苗，在2004年開始進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)時是吹得震天響，但三年后還是等來了一個令人失望的結(jié)果：這種疫苗不僅不能使人免受艾滋病毒感染，而且似乎還會增加感染艾滋病的風(fēng)險。本來美國國立衛(wèi)生研究院正在研發(fā)一種相似的疫苗，看到默克的結(jié)果，他們隨即推遲了針對該疫苗的研究。

　　“在這些結(jié)果被批露后一兩年里，研究艾滋病疫苗的科學(xué)家們都活在凄涼無望的境地里，”納貝爾說，“我們懷疑我們所做的一切，到底哪里出了問題。”

　　情況不甚明朗

　　直到2007年早些時候，何大一才得以洞察到一些可能的答案。休斯頓Tanox生物科技公司開發(fā)的一種藥物令何大一非常感興趣，他對Tanox很熟悉，該公司的一位創(chuàng)始人就是他的朋友，同時他也是公司科學(xué)咨詢委員會的成員之一，因此如果公司的科學(xué)家們覺得有點(diǎn)眉目時，何大一亦認(rèn)為值得一試。

　　他飛到休斯頓，聽了一場簡要匯報，內(nèi)容即這種被稱為“ibalizumab”的新藥物，它是一種似乎能阻止艾滋病毒進(jìn)入健康細(xì)胞的抗體。經(jīng)過對大約200名艾滋病患者的前期試驗(yàn)，這種藥物表現(xiàn)出一定的效果，但Tanox擔(dān)心病毒會產(chǎn)生藥物抗性。在艾滋病晚期病人身上，該藥物幾乎能清除血液中90%的病毒，但沒有人知道這種抑制效果會持續(xù)多久。Tanox公司的高層希望聽取何大一的意見，到底這種藥物值不值得進(jìn)一步研究。

　　效果聽起來不錯，但何大一看到的并不僅僅是抗艾滋藥物大軍中又多了一員。艾滋病毒感染過程分為多步進(jìn)行，而每一種抗逆轉(zhuǎn)錄藥物只能對其中的一步起到阻遏作用。CD4細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組分，Ibalizumab可以對病毒與健康CD4細(xì)胞的關(guān)鍵結(jié)合點(diǎn)起作用，它的這種介入效果可以防止病毒感染。如果Ibalizumab能有效打擊被感染病人體內(nèi)的艾滋病毒，那么它也許可以用來從源頭上預(yù)防艾滋�。粨Q句話說，Ibalizumab可能成為一種全新的疫苗，傳統(tǒng)上我們需要搞清楚到底要利用免疫系統(tǒng)的哪一部分來打擊艾滋病毒，Ibalizumab則繞過了這個傳統(tǒng)。

　　何大一等不及報告結(jié)束就打電話回實(shí)驗(yàn)室，讓研究員們馬上查閱關(guān)于Ibalizumab的相關(guān)文獻(xiàn)，黃耀星（音譯）接到了這個電話，他說：“何博士激動萬分”，何大一馬上從別的項(xiàng)目組調(diào)過來兩個研究員參與研究Ibalizumab，黃耀星是其中之一�？嗟攘私�三年以后，這個好消息讓大家的研究熱情又重新高漲，ADARC在下東區(qū)的這兩層小樓一片歡欣鼓舞。

　　現(xiàn)在ADARC的科學(xué)家們?nèi)�身心投入了一�?xiàng)工作：徹底弄清楚ibalizumab的作用機(jī)制以及如何去控制這種機(jī)制。CD4細(xì)胞有點(diǎn)像是免疫上的前哨站點(diǎn)，具有識別從普通的流感病毒到艾滋病毒等各種病原體片段的能力，并為它們打上標(biāo)記以便其他細(xì)胞進(jìn)行打擊。艾滋病毒一旦結(jié)合上CD4細(xì)胞，就可以通過一系列復(fù)雜步驟得以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；如果Ibalizumab事先結(jié)合上CD4細(xì)胞，就能起到免疫陷阱的作用，通過這種作用來阻斷艾滋病毒進(jìn)入細(xì)胞。具體說來，Ibalizumab能夠與CD4細(xì)胞受體結(jié)合，使得病毒無法完成必須的彎曲過程，這樣它就進(jìn)入不了細(xì)胞內(nèi)部，無法接管細(xì)胞的遺傳工廠來生產(chǎn)更多的病毒。

　　這是一個完美的解決方案，何大一被深深迷住了，但問題也依然存在，像這樣去約束CD4細(xì)胞也許并不是什么好主意。使人體基本防御體系的大部分停止運(yùn)作意味著病人易于受到很多其他傳染病的威脅，艾滋病人一般都會盡力避免陷入這種免疫缺陷的境地。當(dāng)何大一談起關(guān)于這個藥物的想法時，他的實(shí)驗(yàn)室成員提出了上述的看法。

　　仙蒂·凡賽，另一位參與ibalizumab研究的ADARC研究員，同時也是一接待艾滋患者的臨床醫(yī)生，她說：“聽到這樣的想法，我的第一反應(yīng)是，他是不是瘋了？把抗體放到CD4細(xì)胞上？這太可怕了，我們需要CD4細(xì)胞。”

　　但何大一相信，ibalizumab能作用得更為巧妙些。一般說來，CD4細(xì)胞就像是一個擁有幾個船塢的碼頭；艾滋病毒占了一個，ibalizumab占了另外一個，細(xì)胞還是有能力去對抗其他病原體。“如果說艾滋病毒的粘附位置是在CD4細(xì)胞的鼻子上，那ibalizumab則是在它的脖子后面，”何大一說，這意味著CD4細(xì)胞同ibalizumab的結(jié)合并沒有破壞它行使病原體標(biāo)記者的能力，哈佛大學(xué)的沃爾克也說：“他們正嘗試去做的事情有堅實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。”

　　目前，ADARC實(shí)驗(yàn)室正在猴子身上進(jìn)行試驗(yàn)，確定ibalizumab是否能切斷艾滋病毒的感染，這些病毒不僅包括那些已經(jīng)弱化的實(shí)驗(yàn)室病毒株，而且還有天然毒株，目的就是要用感染能力最強(qiáng)的艾滋病毒去考驗(yàn)ibalizumab抗體，如果它禁不起考驗(yàn)的話，何大一馬上就停止這個項(xiàng)目，以免研究過于深入。

　　何大一當(dāng)然不希望看到這種結(jié)果，但要像脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗或天花疫苗那樣基于成功抗體不僅取得了一擊致勝式的快捷效果，而且徹底從治愈人群中趕走了疾苦，他也不抱這樣的幻想；相反，ibalizumab只是眾多用來打擊艾滋病毒的武器中的一種，同時最有效的一種。“當(dāng)我第一次接觸到ibalizumab時，我就覺得可能有成功的希望，”何大一回憶說，“這是我的直覺反應(yīng)。”

　　當(dāng)然，成就科學(xué)不能單單只靠直覺，何大一亦深知這一點(diǎn)，就像聰明的擊球手一樣，他希望憑借直覺和專業(yè)技能的結(jié)合能引導(dǎo)他成功。對何大一來說，一擊必殺固然精彩，但他需要爭取的是一記全壘打。

（責(zé)任編輯：實(shí)習(xí):土著）